三国娱乐主管微信:qq8050518中债资信推出行业百科系列之医药篇,拟从科普药品常识、剖析医药产业链、政策影响分析等角度着手,逐步揭示医药产业的奥秘。药品是如何研发的,又是通过什么渠道流通至我们手中的?品牌药是否比非品牌药质量好(成分是否相同)?为什么有些新药比黄金还要贵?本文及后续的系列文章将从医药产业链(如下图所示)着手,逐步揭示医药的研发、制造、流通及消费的奥秘。

  医药产业链系列第三篇——医药制造环节解密,拟对医药制造中涉及的制药技术分类、药品制造流程、医药制造环节的典型特征及重要政策进行阐释:

  (4)医药制造环节涉及的重要政策—GMP认证及仿制药一致性评价对行业的影响。

  药品的研发属于医药产业链中风险最高的环节,但药品研发成功后能否上市或者满足消费者需求仍面临制造环节的制约,对部分需要高尖端生产工艺的药品生产来说,其相应的制造成本亦会明显偏高,最终使得药品的销售价格偏高。在国际医药巨头研发的众多创新药中,甚至出现由于新药无法量产,而最终研发失败的情况,因此医药制造环节对于药品价值的实现亦具有重要意义,此处我们对典型的制药工艺进行简要的介绍。

  药品从实验室走向终端市场,在制造环节通常需要经过三个阶段的研究:小试研究、中试研究和工业化生产。

  (1)小试研究阶段:小试研究是在实验室条件下进行的。研究内容包括化学或生物合成反应规律和步骤、天然原料的直接分离提取、微生物发酵、动植物细胞培养、产物分离纯化方法及其工艺参数,同时研究建立成品、半成品、中间品、原料的检验分析与质量控制方法。研究的目的是设计出合理的工艺路线,确定出收率稳定、质量可靠的操作条件,为中试放大研究提供技术资料。通常小试研究在药品研发的同时就完成了。

  (2)中试研究阶段:中试研究是在中试车间进行的。研究内容是在小试研究的基础上,利用小试获得的工艺路线,采用工业原料和工业设备,进行放大方法设计、工艺试验及其影响因素考察和优化,确定最佳操作条件;进行物料衡算、能量衡算,对工艺进行经济性评价。其目的是在中试车间的条件下,取得工业生产所需的资料和数据,为工程设计和工业化生产奠定基础。

  (3)工业化生产阶段:工业化生产工艺研究是在生产车间进行的。它以经济效益为目标,研究内容是基于中试研究结果,制定出生产工艺规程,在生产车间进行试生产;对工艺进行验证,在各项指标达到预期要求后,进行正式生产;在生产过程中,还可根据科学技术的进步,不断改进和完善工艺,修订生产工艺规程,以提高企业的效益和市场竞争力。

  根据制造技术又可以将化学制药工艺、生物技术制药工艺及中药制药工艺三大类:

  (1)化学制药工艺是采用化学方法,研究药物的合成路线、原理、工业生产过程及实习生产最优化的一般途径和方法。其特点有:品种多、更新快、生产工艺复杂、原辅材料多、产量小、质量要求高,基本用间歇生产方式、有毒、易燃、易爆、“三废”多且成分复杂、易危害环境。

  (2)生物技术制药工艺是以生物体、生物组织、体液或其他代谢产物为原料,应用现代生物技术进行活性物质的制取过程。生产药品包括抗生素(发酵工程)、生化药品(直接从生物体分离纯化)和生物制品(基因工程、细胞工程等产物)等。包括两个基本过程:上游过程(获得药物)、下游过程(后处理)。生物药品的药理学特性:治疗针对性强、疗效高、毒副作用小,但免疫性副作用常有发生。生物学特性:有效成分含量低、杂质多、原料多样性、易腐败、成分获现条件要求高,对剂型、生物活性、安全性检验均有特殊规定。

  (3)中药制药工艺是以中医理论为指导,对方剂中的药物进行方药分析,综合应用现代科学技术和方法,进行中药剂型选择、工艺路线设计和工艺条件的筛选。

  一般来说化学原料药和化学制剂主要通过化学制药技术(例如糖尿病用药西格列汀)制得,但也可以通过化学制药技术和生物制药技术的组合(例如阿莫西林)来制得或者仅仅通过生物制药技术(例如青霉素)制得;生物制品一般都是利用生物制药技术制得;中药饮片及中成药一般利用中药制药技术制得。

  由于医药行业专业术语颇多,对于非专业出身的人来说,理解起来较为困难,在对具体典型医药制造流程介绍前,在此就重要概念进行简要阐释。

  医药中间体,实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品,这类化工产品不需要药品的生产许可,在普通化工厂生产即可,主要达到一定的级别,即可用于药品合成。

  原料药(API),旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物,而且在用于制药时,成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解,处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用,或者能影响机体的功能或结构。原料药只有加工成药物制剂,才能成为可供临床使用的产品。

  药物制剂,为适应治疗或者预防的需要,按照一定的剂型要求所制成的,可以最终提供给用药对象使用的药品。

  剂型,根据药物的性质、用药目的和给药途径,将原料药加工制成适合医疗或预防应用的形式。

  如图1所示,化学制剂的上游为基础化工及精细化工行业,由医药中间体生产企业生产出医药中间体供化学原料药生产企业使用,化学原料药生产企业再利用中间体生产出具有治疗疾病的活性成分(即原料药),化学制剂生产企业根据给药途径和规格等要求,利用原料药生产出最终的药品。典型的产品流程为:医药中间体—原料药—制剂(即药品)。如下表所示为常见的医药中间体、原料药和制剂。

  为了让读者能够更清晰的了解药品是如何被制造出来的,在此我们对常见药品阿莫西林片剂的制造流程进行介绍,简要流程图如图2所示:

  从图2中可以看出,青霉素G盐为一系列化学反应的起始点,若企业不从外部采购青霉素G盐,则需要利用产黄青霉素发酵并分离纯化得到青霉素G盐(如下图3所示),企业再利用青霉素G盐进行一系列的化学反应得到医药中间体6-APA(即6-氨基青霉烷酸),医药中间体作为系列化学反应的重要中间产物,可以通过后续不同的化学反应制成不同的化学原料药,例如6-APA后续通过不同的化学反应可以制得双氯西林、氨苄西林、阿莫西林、磺苄西林等不同青霉素类原料药。

  本例中利用6-APA,用酶法合成阿莫西林:将水、侧链活性酯和6-APA加入反应罐,在固定化酶的作用下,反应得到阿莫西林溶液,反应过程中以氨水/盐酸控制PH。反应结束后通过结晶、分离、干燥等流程得到阿莫西林原料药成品,具体流程如图5所示。获取阿莫西林原料药后,还要通过制剂生产线加工才能够得到临床使用的阿莫西林片剂,常见片剂生产工艺流程如图6所示。

  如图7所示,中成药制造的上游为中药材种植行业,由企业或者农户种植中药材,中药饮片生产企业通过炮制中药材获得中药饮片,中药饮片与化学制剂中的原料药的重要区别在于可以直接用于治疗疾病,因此部分中药饮片直接进入医药流通环节,部分中药饮片经由中成药生产企业精制,获得中成药制剂,并最终流向消费环节。典型的产品流程为:中药材→中药饮片→中成药。

  中药饮片是按中医理论、中药炮制方法,对中药材进行加工炮制后,可直接用于中医临床的中药。其中中药材大部分都是植物药材,各种植物在其生长发育的各个时期,根、茎、花、叶、实各个部分由于所含有效成份的量各有不同,因而药性的强弱也往往有较大差异,中药饮片就是根据治疗需求,选取不同的部位进行加工炮制。常见的中药饮片生产制造流程如下图所示:

  中成药是以中医药理论为基础,以方剂(是在辩证审因确立治法之后,选择适当的药物,遵循组方原则,酌定用量、用法、妥善配伍而成)为依据,按照规定的工艺标准将中药材或中药饮片加工制成具有一定质量规格的中药制剂成品。其中方剂的配伍主要目的是为了增效、减毒,方剂的组成原则遵循“君、臣、佐、使”,在确定组方后,便可以选择适宜的工艺标准对中药材、中药饮片进行加工,进而得到中成药,如图9所示,为典型的中成药加工流程。图中分为三个区域,区域1的最终产物为药材粉,实际上就是中药饮片经过粉碎、过筛得到药材粉末;区域2的最终产物为浸膏,就是药材经过提取、分离纯化、浓缩得到从药材有效成分;区域3主要是剂型生产线,根据不同剂型需求,对该部分生产线进行适当的调整,就可以得到实际需求的中成药制剂。具体操作流程有三种可能:区域1→区域3→中成药制剂;区域2→区域3→中成药制剂;区域1+区域2→区域3→中成药制剂。

  通过上述内容的介绍,相信读者已经基本了解中成药制剂的制造流程,为了让读者更为清晰的认识中成药制剂的制造流程,在此我们列举血塞通软胶囊(有效成分三七总皂苷)的制造流程:

  通过对化学制剂及中成药制剂制造流程的详细阐述,相信读者对基本的化学制剂及中成药制剂制造流程有较深的认识,从上述阐述可以看出化学制剂与中成药制剂的制造流程既有相似性,又有差异性。相似性主要体现在均利用原料药(中成药为药粉末或浸膏等)通过剂型加工生产线,生产出能够被患者直接使用的制剂。差异性主要体现以下几个方面:(1)起始原料差异较大,化学制剂的起始原料主要为化工产品,而中成药制剂的起始原料主要为动植物、矿物等;(2)化学制剂的制造过程中更偏向于化学反应,而中成药制剂更偏向于物理作用;(3)二者理论基础不一致,化学制剂的理论基础是生物、化学等自然科学知识,而中成药制剂的理论基础是中医理论。(4)最终产品成分上存在差异,化学制剂成份相对明确,中成药成份较多,不够明确。

  医药行业作为高风险行业,其最大的风险来源研发环节,医药制造环节作为药品工业化实现阶段,面临的风险相对较低。特对对于国内企业来说,由于药品结构以仿制药为主且标准较低,生产工艺相对成熟,多套用原生产工艺或者在原生产工艺的基础上进行改进优化,基本不存在药品难以实现量产的风险(当然对于部分创新药仍然面临一定无法量产的风险),对于生产工艺优化较好的企业,能够获得更好的经济效益,但由于医药制造行业普遍具有较高的毛利率,多数情况下,该部分因工艺优化获得的经济效益对医药制造企业的整体盈利影响一般。

  相较于其他制造行业,以科学技术进步为支撑的医药制造行业,对固定资产的需求相对较低,具有较为明显的轻资产属性,如下表所示。

  此外,我们在对医药制造企业进行分析的时候通常发现医药制造企业的产能利用率差异很大,甚至同一企业不同产品的产能利用率亦差异较大,部分药品的产能利用率接近100%以上,部分药品的产能利用率不足50%。那么产能利用率这个指标对于医药制造企业重要程度如何?我们以江苏康缘药业股份有限公司为例来分析,康缘药业属于较为典型的纯医药制造企业。我们假定康缘药业2016年公司产品产量x,产能y,产销率100%,则康缘药业产能利用率x/y,若康缘药业产量减少20%,则相应的营业收入减少20%,相应的产能利用率降低0.2x/y。

  从上表可以看出,在产量利用率下降0.2x/y的情况下,康缘药业的毛利率变化非常的小,假定康缘药业2016年产能利用率x/y为100%(或50%),则公司产能利用率降低20%(或10%)的情况下,公司的毛利率仅下滑1.18个百分点。为了更好说明问题,我们同时利用毛利率水平较低的原料药生产企业华北制药股份有限公司的数据进行了验证,数据表明华北制药医药制造业务的毛利率水平对产能利用率的变化依旧不敏感。因此对于医药制造企业的产能利用率的高低不需给予过多关注,但对于核心产品产能利用率的大幅变化仍需要保持关注。

  医药行业作为受监管最严的行业,在每一个环节都有相应的监管配套政策,涉及到医药制造环节的重要政策主要有GMP认证及飞检、药品生产许可制度和药品上市许可持有人(MAH)制度,此外仿制药一致性评价对医药制造环节亦有重大影响。

  《药品生产质量管理规范》(GMP)是质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定生产出符合预定用途和注册要求的药品。GMP认证有效期为5年,到期后需重新认证。国家食品药品监督管理总局(CFDA)2011年3月启动了新版药品GMP认证,并要求分两个阶段进行:血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产,应在2013年12月31日之前达到新版药品GMP要求;其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP认证。每条生产线的的GMP认证成本大约在400~500万元,较高的认证成本使得小企业难以承受,根据CFDA公布的数据,截至2016年1月13日全国共有1795家企业未通过新版GMP认证,这部分企业将面临退出或停产的压力。对于大企业而言,按照新的GMP标准改造和新建生产线可以促进对生产质量的严格管理和提高,向国际化接轨,有利于企业自身发展。从GMP认证的执行力度来看,近年呈现明显加强的趋势,2015年通过飞行检查(食品药品监督管理部门针对药品和医疗器械研制、生产、经营、使用等环节开展的不预先告知的监督检查)[《药品医疗器械飞行检查办法》于2015年5月18日经国家食品药品监督管理总局局务会议审议通过,自2015年9月1日起施行],全国共有140家药企144张GMP证书被收回,远高于2014年50张的数据。

  根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》规定,开办药品生产企业,应当按照规定办理《药品生产许可证》,有效期为5年,有效期届满后,需要继续生产药品的,持证企业应当在许可证有效期届满前6个月,按照国务院药品监督管理部门的规定申请换发《药品生产许可证》。拥有药品生产许可证为生产药品的必要条件,但生产某种具体药品时,生产企业仍需要持有相应药品批准文号。近年随着药品上市许可持有人(MAH)制度试点范围的扩大,将逐步实现药品批准文号与生产许可的分离,研发机构(包括研究机构、医药企业、个人等)在MAH制度下,可委托具有药品生产许可的企业进行生产,有利于制造环节与研发环节的进一步分离,部分以接受药品委托生产为主业的医药制造企业将面临较好的发展机遇。

  过去十年中国仿制药市场发展迅速,仿制药在处方量中占比达95%,然而大量国产仿制药粗制劣造、安全无效,呈现结构性产能过剩。2016年3月国务院办公厅正式印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》要求2012年版国家基药目录中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制口服固体制剂,应在2018年年底前完成一致性评价。2017年随着国务院及CFDA系列执行细则的发布,仿制药一致性评价进入政策推动密集期。仿制药一致性评价的审评审批工作由食品药品监管省局及总局负责,企业通过药学一致性评价及BE试验后,由省局受理一致性评价流程并进行形式审查,通过后进行现场检查和临时试验数据核查,现场检查及临床试验数据核查通过后,企业一致性评价资料将被汇总报送总局,由总局安排多方进行技术审评,审评通过后由总局进行公示。从审评审批的流程来看,对仿制药一致性评价的审评审批工作,总局具有最终决定权,可避免地方审评审批干扰过多的问题,同时省局对前期工作的参与亦能有效提升总局的审评审批效率。

  从仿制药一致性评价的范围来看,目前仿制药一致性评价主要集中在基药289个品种,涉及的批文约1.77万个,而CFDA目前共批准了约18.9万个批文,其中化学制剂批文多达11万个,95%以上批文均为仿制药,该部分药品未来均需要进行仿制药一致性评价,涉及的批文数量众多。

  从仿制药一致性评价的时间跨度来看,仿制药一致性评价涉及的批文数量超十万,目前仿制药一致性评价工作主要集中在基药(289个品种)的1.77万个批文,完成该部分仿制药一致性评价工作花费2~3年,剩余化学仿制药及中药注射剂要全部完成仿制药一致性评价,预计要花费十年以上的时间,参比制剂及临床资源成为目前主要的瓶颈。整体来看仿制药一致性评价的时间跨度很长,对医药制造行业影响深远。

  从仿制药一致性评价的推进效果来看,根据CFDA对企业开展基药(289个品种)口服固定制剂的一致性评价情况的摸底来看,目前表示放弃的批文数量为38%,不放弃评价的批文占57%,仍有不低比例的企业从自身利益角度考虑,放弃一致性评价,最终预计完成基药(289个品种)仿制药一致性评价的批文数量或不足总额的50%。整体来看仿制药一致性评价对对推动医药制造行业供给侧改革、淘汰落后产能具有重要作用。

  从上表可以看出,仿制药与原研药的疗效差异产生于制造环节,采购的原料药及辅料质量、制造工艺水平及检验均会引起仿制药与原研药疗效的差异。对于具体制药企业来说,主要有两大类原因(主观原因与客观原因)引起疗效的差异:一类是制药企业为降低生产成本,人为降低质量标准,原料药及辅料的质量偏差,同时为节省成本,部分制药企业亦缺少动力及时更新制造设备来提升工艺水平;另一类是工艺开发能力有限,国内缺乏或无相关配套生产设备,使得仿制药的疗效与原研药存在疗效差异。简而言之,疗效的差异既可能是制药企业主动降低标准导致的,也可能是工艺水平有限引致的。

  仿制药一致性评价全面推进后,对那些人为降低质量标准的制药企业来说将面临两种选择:对于盈利空间尚可的药品,制药企业或将主动采购质量更好的原料药及辅料,同时及时进行生产线更新升级;对于盈利空间较小的药品,制药企业或主动放弃该品种。

  对于那些由于工艺开发能力有限,国内缺乏或无相关配套生产药品设备的制药企业来说亦将面临两种选择:对于盈利空间尚可的药品,制药企业将积极增强工艺开发能力(例如从外部引进技术骨干),同时积极购置技术水平更好的药品生产线;对于盈利空间较小的药品,制药企业或主动放弃该品种。

  通过上述分析可以看出,在仿制药一致性评价的外部压力影响下,拥有盈利空间尚可品种药品的制药企业,将会积极进行固定资产投资(生产线更新升级或购置新生产线)、引进技术骨干、加大制药工艺开发投资。短期内的集中投资或对制药企业经营形成一定拖累(对于品种少的中小企业冲击较大,对于品种较多,逐步推进生产线更新升级、工艺水平提升的大型企业冲击较小),但从长期来看,部分制造工艺水平较高、药品质量过硬的仿制药企业将受益于仿制药竞争格局的改善。

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